150 araştırma maymununda ishal vakası: Değerli aşı verileri laboratuvarı sular altında bıraktı

Wisconsin’daki Maymun Araştırma Merkezi’nde 150 Hayvanın Dişarısı, Değerli Verilerle Dolu Bir Laboratuvar

Wisconsin Ulusal Primat Araştırma Merkezi’ndeki 150’den fazla insansı primatın ishal hastalığına yakalanması ve bu durumun iki yıldan uzun bir süre boyunca devam etmesi pek de iyi bir haber gibi görünmeyebilir. Ancak bazı bilim insanları için bu, kötü bir düşmanı yenmenin yollarını bulmak için değerli verilerin büyük birikimi anlamına geliyordu.

Science Translational Medicine’ın son sayısında yayınlanan bir çalışmada, araştırmacılar enfeksiyonlardan elde edilen immünolojik verileri inceleyerek bağışıklık hücrelerini bakterilere karşı eğitmenin yeni yollarını belirlediler. Araştırmacılar, bağışıklık sisteminin en etkili şekilde saldırabileceği bakteri parçalarını tespit ederek, belirli hedef molekülleri germleri yok eden bağışıklık tepkilerinin belirli türleriyle ilişkilendirdiler. Araştırmacılar ayrıca, en güçlü antikorların bağlandığı bu hedeflenen moleküllerin içindeki küçük noktaları bile belirlediler.

Çalışmanın yazarları, “Bu çalışma, doğal enfeksiyonlu [insansı primatlarda] anti-Shigella antikor yanıtının beklenmedik özelliklerini ortaya çıkardı ve Shigella aşı adaylarının rasyonel tasarımına yönelik bir adımdır” diye yazdılar.

Shigella, her yıl dünya çapında 200 milyondan fazla insanı etkileyen ve özellikle çocuklarda 200.000’den fazla insanın ölümüne neden olan ciddi bir gastrointestinal hastalıktır. Hastalığı atlatanlar genellikle bazı koruyucu bağışıklık tepkileri geliştirirler. Ancak, Shigella’nın birçok türü ve serotipi bulunduğundan, koruyucu bağışıklık tepkileri genellikle bakterilerin sadece dar bir yelpazesine karşı etkilidir. Ayrıca, Shigella suşları giderek daha fazla antibiyotiklere dirençli hale gelmektedir.

Etkili bir Shigella aşısına olan ihtiyaç açıktır. Bu nedenle, birçok aşı geliştirme çalışması devam etmektedir. Ancak, bilim insanları sofistike bir aşı tasarlamak için gerekli olan bazı ayrıntılı moleküler ve yapısal verilere sahip değillerdi. İşte bu noktada salgın devreye girdi.

Salgın, 2022’nin Aralık ayında Wisconsin Ulusal Primat Araştırma Merkezi’nde başladı. İnsansı primatlar, insanlar gibi, Shigella için doğal konakçılardır ve bu tür tesislerde zaman zaman salgınların ortaya çıkması alışılmadık bir durum değildir. Ancak, salgının bu kadar büyük olması ve bu kadar uzun sürmesi nadirdir. Hatta tesiste çalışan bazı kişilerin bile hastalığa yakalandığı bilinmektedir.

Toplamda, insansı primatlarda 169 mikrobiyolojik olarak doğrulanmış shigellozis vakası tespit edildi. Araştırmacılar, serotipleme için 151 Shigella izolatı topladılar ve temsil edici 95 izolat üzerinde genom çapında dizileme yaptılar. Salgın, özellikle tutsak insansı primatları etkileyen Shigella flexneri türünün iki ilişkili suşunun neden olduğu bulundu. (İnsanlarda salgınlar genellikle Shigella sonnei tarafından tetiklenir, ancak her iki tür de her türlü primatı enfekte edebilir). Test edilen 90 izolatın %63’ünden fazlası çoklu antibiyotiklere dirençliydi. Vakaların çoğu sadece hafif ishal semptomlarına neden olsa da, bazı asemptomatik vakalar ve şiddetli semptomlara yol açan vakalar da vardı. Bebekler en çok etkilenen gruptu, bu durum insanlarda görülenlerle benzerlik gösteriyordu.

Araştırmacılar, enfekte olmuş 41 hayvandan serum, plazma ve belirli bağışıklık hücreleri topladılar ve enfeksiyon tespit edildikten sonraki 1., 2. ve 4 ila 6 haftalar arasında örnekler aldılar. Daha sonra bağışıklık tepkilerini analiz etmeye başladılar.

Araştırmacılar, Shigella’nın bilinen bir hedefi olan O-antijenine bağlanan antikorları arayarak başladılar. Bu, bakterinin dış zarının en dış kısmında bulunan büyük bir moleküldür. Bu molekül lipopolisakkarit (LPS) olarak adlandırılır ve sadece Gram-negatif bakterilerde bulunur; bunlar arasında E. coli ve Salmonella’nın yanı sıra Shigella da yer alır. LPS, hücrenin dış zarının yapısal bir bileşeni olarak işlev görür. Ancak, bu konumu nedeniyle bağışıklık sisteminin ortak hedefi olan O-antijen bileşeni özellikle önemlidir. Shigella’da ise, O-antijen değişken olduğundan, bir serotipin O-antigenine karşı antikorlar diğer serotiplere karşı etkili olmayabilir.

Araştırmacılar, Shigella’nın O-antijenine bağlanan çeşitli antikorlar buldular. Ancak bazıları, bakteriye tekrarlanan maruziyetlerden kaynaklanmış gibi görünüyordu. En önemlisi, bu antikorların birçok farklı Shigella serotipinden gelen O-antijenlere karşı etki gösterebilme yeteneği vardı; bu, bir aşı için kritik öneme sahipti. Ayrıca, O-antijene sıkıca bağlanan antikorların, bakteriyel hücrelerin parçalanmasına yol açan plazma proteinlerinin kaskad reaksiyonlarını tetikleyebildiği bulundu; bu da başka bir faydalı özelliktir.

Daha sonra, kısa adıyla T3SS olan tip 3 salgı sistemine bağlanan antikorları araştırdılar. Bu, bakterilerin konak hücrelerini enfekte etmek için kullandığı ortak bir yapıdır. T3SS bir iğne şeklinde yapı oluşturur ve bu iğne ile konak hücreye girerek çeşitli proteinler (efektörler) gönderir. Bu efektörler, konak hücrenin savunma mekanizmalarını baskılamak ve bakteriler için uygun bir ortam yaratmak gibi çeşitli işlevlere sahiptir.

Shigella’nın T3SS’sinin en ucunda bulunan iki protein olan IpaB ve IpaD’ye bağlanan antikorlar bulundu. Bu antikorların, insansı primatlardan gelen antikorlar tarafından hedef alındı. Araştırmacılar, bu antikorların genellikle koruyucu bağışıklık tepkileri tetiklediğini buldular; ancak bazıları, bakterilerin kan hücrelerini parçalamasına neden olan reaksiyonlara yol açıyordu. Bu iki tür antikorun, proteinlerin farklı bölgelerine bağlandığını belirlediler. Araştırmacılar, faydalı antikorların bağlandığı tam noktayı belirleyerek, aşı geliştiricilerine saldırı için kesin bir hedef sağladılar.

Birlikte, bu bulgular, Shigella’ya karşı etkili bir aşı geliştirmek için yeni bilgiler ve yönler sunmaktadır. Henüz bir aşının geliştirilmesine çok uzak olsak da, araştırmacılar salgından elde edilen verilerin mevcut zorlukların üstesinden gelmeye yardımcı olabileceğini umuyorlar ve yapısal ve immünolojik verileri kullanarak bakteriyel aşıları tasarlama stratejisinin diğer bakteriyel aşıların daha iyi tasarlanmasına yardımcı olacağını düşünüyorlar.