Yeni Bir Umut: Beyindeki Tau Tangle’larını Temizleyen İlaç
Londra – Yeni yayınlanan klinik deney verilerine göre, deneysel bir ilaç beyindeki tau tangle’larını temizleyerek Alzheimer hastalığı hastaları için umut vadediyor. Bu gelişme, uzun zamandır bu hastalıkla mücadele eden bilim insanları ve hastalar için önemli bir dönüm noktası olabilir.
Biogen adlı büyük bir ilaç firması tarafından geliştirilen diranersen adlı bileşik, klinik deneyin başlangıcına göre hastaların beyin omurilik sıvısındaki tau seviyelerini %50 ile %65 arasında azalttı. Ayrıca, bu ilacın plasebo verilenlere kıyasla hastaların bilişsel gerilemesini hafif ölçüde yavaşlattığı görülüyor. Bu sonuçlar, özellikle 20. yüzyılın başlarında Alois Alzheimer tarafından tanımlanan ve nöronal hasara yol açan tau proteinlerinin rolünü anlamak için yapılan araştırmalar bağlamında büyük önem taşıyor.
Ancak, bu kadar önemli bir değişikliğin hastaların yaşam kalitesini gerçekten artırıp artırmadığı henüz net değil. Ayrıca, elde edilen sonuçlar bazı karmaşıklıkları da beraberinde getiriyor: Beklentilerin aksine, tau seviyelerinde en büyük azalmayı gösteren hastalar, bilişsel testlerde en iyi sonucu almadı. Bu durum, nörolojik hastalıkların karmaşık doğası ve tedavi yaklaşımlarının bireysel farklılıklara göre nasıl ayarlanması gerektiği konusunda önemli soruları gündeme getiriyor.
Nörolog Catherine Mummery, “Bu hikaye neredeyse bir asırdır anlatılıyor,” diyerek Alzheimer Derneği Uluslararası Konferansı’nda ilaca ilişkin verileri sundu. University College London Demans Araştırma Merkezi’ndeki yeni terapötikler bölümünün başı olan Mummery, ilk diranersen denemesini Ekim 2017’de başlatmıştı. Bu çalışma, tau proteinlerinin Alzheimer hastalığındaki rolünü anlamak için yapılan önceki araştırmalara bir devam niteliği taşıyor.
Chicago merkezli Alzheimer Derneği’nden moleküler nörobiyolog Heather Snyder, bu sonuçların “önemli bir adım” olduğunu belirtiyor. Amerika Birleşik Devletleri’nde 65 yaş ve üzeri 7 milyondan fazla insanın Alzheimer hastalığına sahip olduğu düşünüldüğünde, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmaya yönelik tedavilerin bulunması büyük önem taşıyor. Bu bağlamda, diranersen gibi yeni yaklaşımlar umut vadediyor.
Diranersen, “antisens oligonükleotid” olarak adlandırılan sentetik bir DNA parçasıdır ve genleri susturarak çalışır. MAPT genine bağlanarak tau proteininin üretimini azaltır. Tau proteini, Alzheimer hastalığında nöronlara zarar veren tangle’lar oluşturur. Bu çalışma, 19. yüzyılda Heinrich Göppert tarafından keşfedilen ve daha sonra tau ile ilişkilendirilen filamanların rolünü anlamak için yapılan önceki araştırmalara bir gönderme niteliğindedir.
Yeni Bir Umut: Alzheimer Tedavisinde Potansiyel Bir İlaç Adayı
Faz II klinik denemesi, hafif bilişsel bozukluğu veya erken evre Alzheimer hastalığı olan 416 katılımcıyı dahil etti. Araştırmacılar, hastalığın ilerlemesinden önce müdahale etmenin, tedavilerin en iyi sonucu verme şansını artıracağına inanıyorlar. Bu yaklaşım, 20. yüzyılın başlarında Alois Alzheimer’in ilk Alzheimer hastası vakasını tanımladığı döneme kadar uzanan, hastalığın erken teşhis ve tedavi üzerine kurulu bir bilimsel felsefeyi yansıtmaktadır.
Deney bilim insanları, katılımcıları üç gruba ayırdı ve her gruba farklı dozlarda diranersen ilacını verdi: Bir grup 24 haftada bir kez 60 miligramlık dozu alırken, diğer gruplar daha yüksek olan 115 miligramlık dozu ya 12 ya da 24 haftada bir aldı. İlaç doğrudan hastaların omuriliklerine enjekte edildi. Dördüncü grup ise plasebo aldı. Deneyin toplam süresi 76 hafta sürdü.
Ekip, hastaları hafıza, problem çözme yeteneği ve zaman ve konum algısı gibi özellikleri ölçen çeşitli bilişsel testlerle değerlendirdi. Bu tür kapsamlı bilişsel değerlendirmeler, 1950’lerden itibaren nöropsikoloji alanında geliştirilen standart yöntemlerdir.
Bilim insanları, ilacın hastaların puanlarını dozla ilişkili bir şekilde etkileyeceğini bekliyordu; yani en yüksek dozu alanların en büyük faydayı görmesi bekleniyordu. Ancak veriler bunu göstermedi. Bunun yerine, tüm müdahale grupları plasebo grubuna göre daha yavaş bir oranda kötüleşti.
Ancak burada önemli bir nokta var. Tüm katılımcıların bilişsel puanları Alzheimer hastalığının ilerlemesiyle birlikte kötüleştikçe, en düşük doz (60 mg) alan gruptaki kişilerin en yavaş düşüşü gösterdiği görüldü. Bu grubun puanları, en kötü sonuçları veren plasebo grubuna göre %26 daha az düştü; en yüksek doz alan grupta ise bu oran sadece %9’du. Ayrıca, en yüksek doz gruplarına kıyasla, bu düşük doz grubunda tau seviyelerinde de daha az azalma gözlemlendi. Tau proteininin birikimi, Alzheimer hastalığının patolojasında önemli bir rol oynar ve bu bulgu, ilacın farklı mekanizmalar üzerinden etki gösterebileceğini düşündürmektedir.
Yeni Bir Alzheimer İlacı Umut Veriyor
Diranersen adlı ilacın teorik olarak, beyindeki tau seviyelerini azaltarak Alzheimer hastalığının etkilerini orantılı olarak azaltması bekleniyordu. Ancak klinik deney sonuçları bu beklentiyi desteklemedi. University College London’daki psikiyatrist Rob Howard, çalışmaya dahil olmayan bir uzman olarak, bunun nedeninin çalışmaya katılan kişi sayısının azlığı veya ilacın küçük etki boyutları olabileceğini belirtiyor. Howard’a göre, bilişsel skorlardaki değişikliklerin büyüklüğü “oldukça küçüktü” ve bu durumun gerçek dünyadaki hastalar için ne anlama geleceği henüz belirsiz.
Biogen, ilacı daha geniş bir grup üzerinde test etmek amacıyla 3. faz klinik deneylerine geçirme planları yapıyor. Howard, bu stratejinin doğru olduğunu vurguluyor. “Burada bazı olumlu etki sinyalleri var,” diyor. Eğer bu çalışma planlandığı gibi ilerler ve ilaç ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı alırsa, Alzheimer hastalığında hafızayı değiştiren ilk tau hedefli ilaç olacaktır. Bu durum, 1906’da Alois Alzheimer tarafından ilk kez tanımlanan ve o zamandan beri nörodejeneratif hastalıklar alanında önemli bir araştırma konusu olan hastalığın tedavisinde yeni bir dönemi temsil edebilir.
2023 ve 2024 yıllarında, FDA neredeyse yirmi yıl sonraki ilk yeni Alzheimer ilaçları olan lecanemab ve donanemab’ı onayladı. Bu ilaçlar, beyinde yapışkan plaklar oluşturan farklı bir protein olan amyloid beta’yı hedef alıyor. Ancak tau, amyloid plaklarının Alzheimer hastalığında en erken ortaya çıktığı halde, tau değişikliklerinin bilişsel gerilemeyle çok daha güçlü bir ilişkisi olduğu için ilgi çekmektedir.
Klinik veriler, diranersen’in, amyloid ilaçları kadar yaklaşık aynı miktarda bilişi iyileştirdiğini gösterdi. Ancak diranersen, bu bileşiklerin neden olduğu küçük beyin kanamalarına yol açabilen olumsuz yan etkileri göstermedi. Bazı hastalarda, ilacın enjekte edilmesi için kullanılan lomber ponksiyonlarla ilgili yan etkiler görüldü; bazıları ise kafa karışıklığı yaşadı, ancak bu durumun geçici olduğu belirtildi. Bu durum, 1968’de Nobel Kimya Ödülü sahibi olan Robert Holley tarafından çözümlenen transfer RNA (tRNA) yapısının anlaşılması gibi, ilaç geliştirme sürecinde karşılaşılan karmaşıklıkları ve potansiyel riskleri de beraberinde getiriyor.
Şu anda diranersen’in amiloid hedeflenmiş ilaçlarla birlikte veya sırayla kullanılıp kullanılamayacağı hala net değil, ancak Snyder bunun mümkün olduğunu belirtiyor. Diğer klinik araştırmalar zaten Alzheimer hastalığının nadir, kalıtsal formlarına sahip hastalarda tau ve amiloid hedeflenmiş ilaçların kombinasyonunu test ediyor. Bu durum, farklı hedeflere odaklanarak tau ile amiloidin nasıl birleştirilebileceği konusundaki genel eğilimi yansıtıyor. Bu yaklaşım, 20. yüzyılın başlarında Alzheimer hastalığının patofizyolojisi üzerine yapılan önemli araştırmalara dayanıyor. Örneğin, Alois Alzheimer’in 1906 yılında yayınladığı seminal çalışma, nörofibrillary yumaklarının (tau proteininden oluşur) ve amiloid plaklarının (amiloid beta proteininden oluşur) hastalığın karakteristik özelliklerini ortaya koymuştu. Bu bulgular, tau ve amiloid arasındaki karmaşık ilişkiyi anlamak için temel oluşturdu ve günümüzde geliştirilen ilaçların hedefi haline geldi.
Kaynak: Science News Topics