Jeff Carroll, Amerikan Ordusu’ndan yeni emekli olmuş, yirmilerinin ortasındayken, genetik bir test onun en büyük korkusunu doğruladı: Huntington hastalığı geliştirecekti. Yıllardır annesinin hastalıklığını izlemişti; ilk olarak hafif titremeler, sonra neredeyse dans eder gibi görünen istemsiz hareketler. Test, annesinde görülen ve ona bulaşan mutasyonun onda da olduğunu gösterdi: HTT geninde tekrar eden üç DNA harfi dizisi, onlarca kez tekrarlanmıştı.
Carroll henüz hasta değildi. Yıllarca daha hasta olmayacaktı. Ancak sayım başlamıştı. Aslında bu süreç, beynindeki hassas nöronların derinliklerinde uzun yıllardır devam ediyordu. Mutant HTT geni yavaşça uzuyor, iç tekrarları artarak bir eşiğe ulaşmaya başlıyordu ve bu eşik aşıldığında hücreler bozulmaya başlayacaktı. Bu durum, yapay zekanın gelişimindeki erken dönemlere benzer; ilk hesaplama makineleri gibi, Huntington hastalığı da insan vücudunda yavaş ama emin adımlarla ilerleyen bir süreçtir.
Huntington hastalığının ilk belirtileri genellikle ruh hali değişiklikleri ve hafif bilişsel etkilerdir. Karakteristik istemsiz hareketler daha sonra ortaya çıkar. Zamanla, hastalar konuşma, yutma veya hareket etme yeteneklerini kaybeder. Çoğu insan, semptomların başlamasından on ila yirmi yıl içinde hayatını kaybeder.
Huntington hastalığı nadirdir ve dünya çapında yaklaşık 20.000 kişiden birini etkiler. Ancak, hasta bir ebeveynin her çocuğunun mutasyonu miras alma olasılığı %50 olduğundan, bu hastalık nesilden nesile aileleri rahatsız edebilir. Bu durum, Carroll’ın ailesinde zaten görülmüştü; onun büyükannesini almış ve annesini 54 yaşında kaybettirecekti. Tedavi imkanı olmadan, Carroll ve beş kardeşinden üçünün de mutasyonu taşıdığı biliniyordu; bu nedenle erken ölümle karşılaşmaları kaçınılmaz gibi görünüyordu.
Yapay Zeka ve Hastalıklarla Mücadele: Bireysel Bir Hikaye
Carroll, bu durumla karşılaştığında yapması gerekenin, hastalığın üstesinden gelmenin yollarını arayan bilim insanlarından biri olmak olduğuna karar verdi. Lisans eğitiminin ortasındayken, 2003 yılında mutasyonu taşıdığını öğrendi. Eğitimine ara vermeden devam etti, doktora derecesini aldı ve doktora sonrası eğitimini tamamladıktan sonra, içten içe onu tehdit eden bu hastalığı anlamaya ve yavaşlatmaya adanmış kendi araştırma grubunu kurdu.
Şu anda Seattle’daki Allen Enstitüsü’nde nörobiyolog olan Carroll, Haziran ayında başlatılan ve ölümcül nörodejeneratif hastalıklarla mücadeleye odaklanan yeni bir girişimin önemli bir parçasıdır. Bu girişimin Huntington hastalığına yönelik çalışmalarının liderliğini yapıyor ve özellikle somatik genişleme üzerine yoğunlaşıyor; bu, belirli DNA dizilerinin ömür boyu büyümesidir. Huntington hastalığında, bu durum HTT genindeki CAG (sitozin, adenin ve guanin bazlarını kodlayan) tekrarlarının sayısındaki artış olarak kendini gösterir.
Bu somatik genişleme kavramı, tıbbi araştırmalarda son yıllarda giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Bu durum, tıpkı 1997’de IBM’in Deep Blue bilgisayarının dünya satranç şampiyonu Garry Kasparov’u yenmesiyle yapay zeka alanında bir dönüm noktasının yaşanması gibi, biyoloji ve tıp dünyasında da yeni ufukların açılmasına neden olmaktadır. Bu durum, Huntington hastalığı ve diğer benzer hastalıkların ilerleyişini anlamak için yepyeni yaklaşımların geliştirilmesine olanak sağlamaktadır.
Ancak Carroll’ın bu keşfi, onun için kişisel bir yıkım anlamına geliyordu. O artık, mirasıyla birlikte gelen bu mutasyonun sadece var olmadığını, aynı zamanda zamanla kötüleştiğini de biliyordu. Bu durum, ona Huntington hastalığının erken belirtilerini yaşatıyordu.
“Bu durum, düşünülmeye değer oldukça üzücü bir şey,” diyor Carroll, Ağustos ayında 49 yaşına girecek olan araştırmacı. “Sadece bu korkunç mutasyona sahip olmakla kalmıyorum, aynı zamanda zamanla daha da kötüleşiyor.”
Genetik Hastalıklarda Umut Veren Gelişmeler
Maalesef, durum bu şekilde. Ancak Carroll ve benzer durumda olan diğer kişiler için iyi haber şu ki: Somatik genişleme konusundaki araştırmalar beklenmedik bir umut ışığı ortaya çıkarmıştır. Genişleyen DNA tekrarı ve nöronların yok olması birbirini takip ediyor gibi görünmüyor. Araştırmacılar artık, beyin yapısı ve işlevi büyük ölçüde korunurken, tekrarların biriktiği uzun bir zaman dilimi olabileceğine inanıyorlar; bu süre belki onlarca yıl sürebilir.
Yeni nesil tedaviler, hastalığın moleküler ilerlemesi ile nörolojik sonuçları arasındaki boşluğa müdahale etmeyi amaçlıyor. Somatik genişlemeyi hedefleyen ilk ilaç adaylarının klinik testlere daha sonra bu yıl içinde başlanması planlanıyor. Bu ilaçlar, geri dönüşü olmayan noktayı aşan çok sayıda nöronun yok olmasını engelleyerek, Carroll gibi kişilerdeki savunmasız beyin dokularının çoğunu koruyabilirlerse, araştırmacılar umutlu.
Carroll, “Bu harika bir müdahale,” diyor. “En iyi bilimsel verilere dayanarak hala umutlu olma nedenleri var.” Bu durum, tıbbi alandaki en belirgin genetik trajedilerden biri olan Huntington hastalığına benzer bir dönüm noktasıdır. İlk yapay zeka programlarının geliştirildiği dönemde, Turing testi gibi önemli adımlar atılmıştı; tıpkı burada olduğu gibi, bu da geleceğin kapılarını aralıyor.
Huntington hastalığı, karmaşık genetik varyasyonların etkisiyle şekillenen diğer rahatsızlıkların aksine, son derece basit bir kurala dayanır: Mutant HTT geni ile CAG tekrar dizisinin tek bir kopyasını miras alın ve hastalık gelişecektir. Hastalığın ilk belirtileri genellikle 30 ila 50 yaşları arasında ortaya çıkar, ancak hastalığın ne zaman başlayacağı büyük ölçüde kişinin sahip olduğu CAG tekrar sayısı ile ilgilidir. 40’ın üzerindeki herhangi bir tekrar sayısı, hastalığın gelişeceğini neredeyse garanti eder. Ancak doğumda alınan genetik miras, aynı zamanda kabaca bir zaman çizelgesi de belirler; daha uzun CAG dizileri semptomların daha hızlı ortaya çıkmasına neden olurken, daha kısa diziler daha fazla sağlıklı yaşam yılı sağlayabilir.
Huntington hastalığına sahip bireyler, CAG tekrar sayısı arttıkça farklı somatik genişleme evrelerinden geçerler. Bu hastalık, özellikle motor fonksiyonları ve karar alma süreçlerini kontrol eden beyin bölgesiy olan striatumdaki belirli nöronları ciddi şekilde etkiler. CAG tekrarları biriktiğinde, bu nöronlar “de-represyon krizi” olarak adlandırılan bir duruma girebilir; burada normalde baskılanmış birçok genin protein üretimine başlamasıyla sonuçlanır ve bu da nöron ölümüne yol açar.
Bilim insanları, 1993 yılında HTT geni ile ilişkili huntingtin proteinini tanımladılar. Bu keşif, dünya çapındaki araştırma ekiplerinin on yıllık bir çalışmasının doruk noktasıydı. Bu an, Huntington hastalığının nedenini nihayet ortaya çıkardı ve insan genetiği araştırmalarındaki en önemli başarılardan biri olarak kabul edilir. O dönemde, bu keşfin etkili bir tedavinin yakın zamanda geliştirileceğine dair büyük umutlar yarattığı söylenebilir. Bu durum, 1950’lerde yapay zeka alanında yaşanan “Yaz Kışı” dönemine benzer bir beklenti ve hayal kırıklığı döngüsüne yol açmıştır; o dönemde de, insan benzeri zekaya sahip makinelerin kısa sürede geliştirileceğine dair büyük umutlar vardı, ancak ilerlemeler yavaşladı ve bu da alana olan ilgiyi azalttı.
Ancak, bu umut gerçekleşmedi.
Teorik olarak her şey mantıklı görünüyordu. Normalde, HTT geni tarafından kodlanan huntingtin proteini, embriyonik gelişimde önemli bir rol oynar ve daha sonra yetişkin beyin hücrelerinin (nöronların) düzgün çalışmasına yardımcı olur. Ancak, mutant gen tarafından üretilen hatalı versiyonlar nöronların içinde birikerek onları zehirler. Bu nedenle, mantık şu şekildeydi: toksik proteini temizlerseniz, hastalıkın ilerlemesi yavaşlayacaktır. Ancak, geliştirilen ilaç adaylarının çoğu klinik denemelerde başarısız oldu.
En büyük darbe 2021’de geldi; o dönemde, “tominersen” adlı bir ilacın ileri aşama klinik deneyleri, araştırmacıların bu tedavinin sadece işe yaramadığı değil, aynı zamanda hastaların durumunu kötüleştirdiği tespit edilmesi üzerine durduruldu.
Ardından, beklenmedik bir şekilde, huntingtin seviyesini düşürme stratejisi yeniden canlandı. Geçen yıl, Hollandalı şirket uniQure’den gelen bir gen terapisi, klinik bir denemede Huntington hastalığının ilerlemesini yavaşlatan ilk tedavi oldu. Bu terapi, tek bir beyin enjeksiyonu ile huntingtin üretimini kalıcı olarak azaltmayı amaçlıyor. University College London’daki nörolog ve denemenin baş bilimsel danışmanı olan Sarah Tabrizi, bu gen terapisinin, kontrol grubundaki tedavi görmeyen hastalardan elde edilen verilerle karşılaştırıldığında, “Huntington hastalığının seyrini değiştirebilirsiniz” gösterdiğini belirtiyor.
Tabrizi’yi etkileyen şey sadece klinik sonuçlar değildi. “Beni ikna eden şey moleküler kanıtlar oldu,” diyor. Omurilik sıvısı analizleri, Huntington hastalığının ilerlemesiyle tipik olarak artan ancak burada azalan bir protein olan nörofilament ışık seviyelerinin düştüğünü gösterdi.
Bu sonuç önemliydi, ancak bazı sınırlamaları da vardı. Terapi hastalığın ilerlemesini yavaşlatmış olsa da durdurmamıştı. Uygulanması, yalnızca belirli tıbbi merkezlerdeki beyin cerrahlarının yapabildiği uzun süren bir beyin ameliyatı gerektiriyordu. Ayrıca, bu kanıtlar plasebo kontrol grubuna sahip küçük bir denemeden elde edilmişti, bu da bazı uzmanların sonuçların gücünü sorgulamasına neden olan metodolojik bir sınırlama.
Haziran ayında, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), verilerin yeni bir ilaç başvurusu için yeterli olduğuna karar verdi. Bu önemli dönüm noktası, araştırmacıların “huntingtin seviyesini düşürmek faydalı olabilir, ancak hastalığın temel biyolojisini tam olarak çözmeyebilir” şeklinde artan bir şüpheyi de pekiştirdi. Bu durum, yapay zeka alanındaki erken dönemlere benzer bir durumu hatırlatıyor; ilk satranç programları Deep Blue’nun insan şampiyonunu yenmesi gibi, bu da sadece yüzeydeki belirtileri ele alırken, hastalığın kök nedenlerini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu gösteriyor.
Huntington Hastalığı Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar
Protein seviyesini düşürme stratejisinden tamamen vazgeçmek anlamına gelmiyor. Carroll, bunun çözümün önemli bir parçası olduğunu görüyor. Eğer uniQure tedavisi bugün onaylansa, kendisinin bile bu tedaviyi yaptıracağını söylüyor ve “Ayrıca ailemi de bunu yaptırmalarını desteklerim” diye ekliyor.
İnvaziv bir beyin ameliyatı düşüncesinden çekinenler için, hedefli HTT terapileri de geliştiriliyor. Bu yıl, toksik huntingtin proteininin üretimini azaltmak üzere tasarlanmış, günde bir kez alınan haplarla ilgili umut vadeden erken aşama verileri elde edildi.
Ancak bu alandaki odak noktası, genetik mutasyonun kaynağına ve durumu daha da kötüleştiren hücresel mekanizmalara doğru kaymaya devam ediyor. Bu durum, Deep Blue’nun 1997’de satrançta dünya şampiyonunu yenmesi gibi, yapay zeka alanındaki önemli bir dönüm noktasıdır; o zamanlar bilgisayarların karmaşık problemleri çözme yeteneği, insan zekasına meydan okuyordu.
Neredeyse HTT geninin tanımlandığı ve Huntington hastalığı için genetik testlerin kullanıma sunulduğu andan itibaren, bilim insanları bir tutarsızlık fark ettiler: Neredeyse aynı sayıda CAG tekrarı taşıyan hastalar, semptomların ortaya çıkması arasında yıllar, hatta bazen onlarca yıl farklılık gösterebiliyordu.
Bir kişi 40’li yaşlarında hızla gerileme yaşarken, başka bir kişi 60’lı yaşlarına kadar bilişsel yeteneklerini büyük ölçüde koruyabiliyordu. Aynı mutasyon, tamamen farklı sonuçlar. Açıkça görülüyor ki, başka bir şey de etkiliydi.
Bu “bir şeyler”, yaklaşık on yıl önce, Boston’daki Massachusetts General Hospital’da nörogeneetik uzmanı Jim Gusella liderliğindeki uluslararası bir konsorsiyum tarafından, Huntington hastalığının ne zaman ortaya çıkacağını belirleyen ilk genlerden bazıları tanımlandığında daha netleşmeye başladı.
Araştırmalar sürekli olarak aynı noktaya işaret ediyordu: DNA onarımı ile ilgili genler; hücrelerin genomu okurken ve korurken oluşan küçük hataları düzeltmek için kullandığı süreç. Bu genlerdeki ince varyasyonlar, Huntington hastalığının semptomlarının ortaya çıkacağı yaşı değiştirdiği görülüyordu, bazen başlangıcı daha erken veya daha sonra kaydırıyordu. Miras yoluyla aktarılan tekrar sayısının öngördüğünden farklı sonuçlar elde ediliyordu.
Yeni bir tablo ortaya çıkmaya başladı. Mutant HTT geninin, Huntington hastalığının gelişip gelişmeyeceğini belirleyebileceği görülürken, DNA onarım mekanizmasının hastalığın ne zaman başlayacağını belirlemede rol oynadığı anlaşıldı. “Her şey bir araya geliyor” diyor Gusella.
Genetik Hasarın Gizemli Yolu: Beynin Dayanıklılığı ve Ölümcül Eşik
Normalde, genomda yer alan modifiye genler tarafından kodlanan DNA onarım proteinleri, genomu hatalar ve hasarlar için tarar. Ancak, mutant HTT geni bu koruyucu mekanizmayı kendi aleyhine kullanır. Bu genin tekrarlayan DNA dizisi, genetik bütünlüğü korumakla görevli proteinleri bile yanıltabilir ve bazı proteinlerin diziyi bulduğundan daha uzun hale getirmesine neden olabilir. Sonuç olarak, CAG tekrar sayısında kademeli bir artış meydana gelir.
Hatta hücrenin kendi onarım mekanizmaları tarafından tekrarlayan DNA dizisinin giderek uzamasına rağmen, beyin bu hasarı şaşırtıcı bir şekilde tolere edebiliyor. Ancak, tekrarlar belirli bir kritik eşiği aştığında, huntingtin geni ölümcül hale gelir ve nöronları işlev bozukluğuna ve ölüme iter.
New York’daki Rockefeller Üniversitesi’nde moleküler biyolog Nathaniel Heintz ve çalışma arkadaşları, bu mantığı 2024 yılında Nature Genetics dergisinde detaylı olarak açıklamışlardır. Bu çalışma, hastalığın iki aşamada ilerlediğini göstermiştir: önce tekrarın yavaş bir şekilde uzaması, ardından tekrar yeterince uzun olduğunda ortaya çıkan belirgin bir toksik faz.
Harvard Tıp Fakültesi’nde nörogenetik uzmanı Steve McCarroll ve çalışma arkadaşları ise, ölümlerden sonra elde edilen insan beyinlerinden alınan tek tek nöronları incelemişlerdir. Şubat 2025’te Cell dergisinde yayınlanan bir çalışmada, bu araştırmacılar her hücredeki CAG tekrar sayısını ölçmüşlerdir. Bulgular, daha önceki gen tarama çalışmalarının işaret ettiği şeylerle neredeyse mükemmel bir şekilde örtüşmüştür. Bu durum, yapay zeka alanındaki erken dönemlere benzer bir paralelliği yansıtmaktadır; tıpkı Deep Blue’nun satrançta dünya şampiyonunu yenmesi gibi, burada da biyolojik sistemlerin beklenmedik yetenekleri ortaya çıkmaktadır.
Tekrarlar yaklaşık 80 kopya seviyesine ulaştığında, büyüme hızlanmaya başlar. Yaklaşık 150 kopyanın üzerine çıktığında, etkilenen nöronlardaki gen aktivitesi kontrolden çıkarak düzensizleşir. Bunun ardından hızlı bir şekilde dejenerasyon (bozulma) başlar. Bu eşiği aştıktan birkaç ay sonra, nöronlar hızla ölüm döngüsüne girer.
“Bu, bir şelaleden düşmeye benziyor,” diyor McCarroll. “Uzun süre boyunca sakin ve dengeli oluyorsunuz, ancak sonunda düşüş kaçınılmaz hale geliyor.”
Haberin Devamı
McCarroll’un ekibinin bu dönüm noktasını doğrulamadan önce bile, somatik genişleme konusundaki keşifler, Huntington hastalığı araştırmacılarını yeni bir dizi ilaç hedefi yönünde harekete geçirmişti: CAG tekrarının ne kadar hızlı genişlediğini kontrol eden DNA onarım yolunun bileşenleri.
İlaç keşfi çalışmalarının büyük bir kısmı, DNA onarım mekanizmasının önemli bir bileşeni olan MSH3 adlı bir gen üzerine yoğunlaşmıştır. Bu proteinin görevi, DNA ipliklerindeki küçük uyumsuzlukları tanımak ve diğer onarım proteinlerini çağırmaktır; bu proteinler istemeden CAG dizisini uzatabilir.
MSH3’teki doğal varyasyonların, dizinin ne kadar hızlı genişlediğini ve dolayısıyla Huntington semptomlarının ne kadar hızlı ilerlediğini etkilediği belirtilmiştir. Bu bulgu, 2017 yılında Lancet Neurology dergisinde yayınlanan bir çalışmada Tabrizi ve meslektaşları tarafından rapor edilmiştir. Benzer şekilde, triplet DNA tekrarlarından kaynaklanan nadir bir başka hastalık olan miyotonik distrofide de benzer aktivitenin gözlemlenmesi, MSH3’ü sadece moleküler bir merak konusu olmaktan çıkarıp, önemli bir terapötik hedef haline getirmiştir. Bu durum, tıpkı 1997 yılında IBM’in Deep Blue bilgisayarının dünya satranç şampiyonu Garry Kasparov’u yenmesinin yapay zeka alanında çığır açtığı gibi, Huntington hastalığı araştırmalarında da yeni bir dönemin başlangıcı olmuştur.
O zamandan beri, çeşitli araştırma ekipleri, farelerde MSH3 aktivitesini bloke etmenin, nöronlardaki kontrolsüz tekrarları yavaşlatabileceğini ve bazı durumlarda neredeyse tamamen durdurabileceğini göstermiştir.
Kanıtlar arttıkça, endüstri de ilgisini gösterdi ve bu durum, Huntington hastalığının, mutant genin zamanla daha tehlikeli hale gelmesini engelleyerek kontrol altında tutulabileceği fikrine dayanan ilk biyoteknoloji girişimlerinin ortaya çıkmasına yol açtı. Örneğin, 2012 yılında yapay sinir ağları kullanarak görüntü tanıma konusunda önemli başarılar elde eden AlexNet modeli gibi, bu yeni terapötik yaklaşımlar da Huntington hastalığı alanında umut vadeden gelişmelerin önünü açmıştır.
Bir kişinin Huntington hastalığı taşıdığını bilinen birinin çocuğunun, bu mutasyonu miras alma olasılığı…
DNA onarım genleriyle müdahalelerin potansiyel riskleri üzerine düşünmek önemlidir: Bu sistemin zayıflatılması, vücudun başka bölgelerinde mutasyonların birikmesine yol açabilir mi? Örneğin, MSH3 geninin iki defektif kopyasını doğal olarak taşıyan kişilerde, kolon kanseri riskini artırabilecek intestinal polip kümeleri gelişebilir. Ancak, yalnızca bir defektif kopya taşımak genel sağlığı önemli ölçüde etkilemediği görülmektedir. Bu durum, özellikle beyinde sınırlı kalması koşuluyla, MSH3 geninin kısmi olarak baskılanmasının önemli zararlara yol açmayacağına dair birçok araştırmacıyı rahatlatmıştır.
Worcester’daki UMass Chan Tıp Fakültesi’nde kimyasal biyoloji uzmanı olan Anastasia Khvorova, farelerde uzun süreli MSH3 baskılanmasını incelemiştir. Araştırmacılar, bir yıla kadar süren terapötik baskılama uygulamasının bu kısa ömürlü memelilerde belirgin biyolojik değişikliklere neden olmadığını bulmuştur. Bu durum, yapay zeka alanındaki ilk adımları ve dönüm noktalarını hatırlatmaktadır; tıpkı 1950’lerde Alan Turing’in makine zekası üzerine yaptığı çalışmaların veya IBM’in Deep Blue bilgisayarının 1997’de dünya satranç şampiyonunu yenmesinin, o zamanlar yapay zeka alanında neyin mümkün olduğuna dair algıyı değiştirdiği gibi.
Khvorova’ya göre, bu bulgular tedavinin insanlar için güvenli olduğunu kesin olarak garanti etmez. Ancak, “Huntington hastalığı hastalarıyla konuşuyorsanız, bu riskin insanların kabul etmeye istekli olabileceği bir şey olduğunu düşünüyorum.”
Şu ana kadar, somatik genişlemenin durdurulması vaadini kanıtlanmış bir tedaviye dönüştüren bir şirket bulunmamaktadır; bunun nedeni, klinik testlere ulaşmanın yolunun her zaman kolay olmamasıdır.
Triplet Therapeutics, bu alanda ilk adımlar atan şirketlerden biriydi. 2018’de kurulan ve merkezi Cambridge, Massachusetts’te bulunan bu startup, Gusella, Tabrizi, Carroll ve alanın diğer önde gelen isimleri de dahil olmak üzere etkileyici bir bilim danışmanları kadrosuyla birlikte, büyük miktarda risk sermayesi yatırımı alarak biyoteknoloji dünyasında dikkat çekti.
Triplet şirketindeki bilim insanları, özellikle dikkatlerini “antisens terapisi” olarak bilinen bir ilaç türüne odaklandı. Bu terapi, hedeflenen bir proteinin üretimini engellemek için kısa sentetik DNA veya RNA parçacıklarını kullanır. Bilim insanları, farelerin ve maymunların beyinlerindeki MSH3 ifadesini azaltan bir ilaç geliştirdiler; bu da somatik genişlemeyi hedefleyen ilk insan denemesinin önünü açacaktı. Nöropsikiyatrist Irina Antonijevic, Triplet’ın ilaç geliştirme çalışmalarına liderlik etti ve “Her şey hazırdı” dedi.
Ancak şirket, klinik bir denemeyi finanse etmek için yeni sermayeye ihtiyaç duyuyordu. Antonijevic ve meslektaşları bu sermayeyi toplamak üzereyken, tominersen ve Huntington hastalığına yönelik başka bir antisens ilacının denemelerinden elde edilen hayal kırıklık verici sonuçlar, tüm alandaki güveni sarstı. Yatırımcılar aniden, özellikle de başka bir antisens ilaç adayı olan Huntington araştırmalarına daha fazla yatırım yapmaya istekli değillerdi.
Triplet şirketi 2022’de kapandı. Antonijevic’e göre, şirket kapanmasının nedeni bilimsel temeldeki herhangi bir zayıflık değil, “kötü bir zamanlama”ydı. Antonijevic, şu anda Trace Neuroscience adlı yeni bir şirketin baş tıbbi görevlisi ve “Bilimin doğruluğundan şüphem yok” diyor.
Genetik kanıtlar, bu onarım genlerinin hastalığın ilerleme hızıyla nasıl ilişkili olduğunu göstermeye devam ediyor. Gusella’nın konsorsiyumu, geçen Haziran ayında Nature Genetics dergisinde bu konuyu detaylı bir şekilde raporladı. Bu durum, Deep Blue adlı bilgisayarın 1997’de dünya satranç şampiyonu Garry Kasparov’u yenmesi gibi, o dönemdeki yapay zeka alanındaki önemli bir dönüm noktasıydı. Ayrıca, 2025 yılında Cell dergisinde yayınlanan bir çalışmaya göre, farelerde yapılan çalışmalar, bu genlerin kapatılmasının kontrolsüz DNA büyümesini yavaşlattığını ve beynin üzerindeki hastalığın etkisini azalttığını doğruladı.
Philadelphia ve Boston merkezli Latus Bio adlı şirket, önemli miktarda yatırım aldı ve yeni bir genetik tedavi türünü kullanarak bu stratejiyi insanlarda test eden ilk şirket olma yolunda ilerliyor. Tekrarlayan gen dizilerinin genişlemesini yavaşlatmaya yönelik olası yaklaşımlar farklılık gösteriyor. MSH3’ü hedefleyen şirketler arasında, bazıları gibi Latus Bio, hedeflerine ulaşmak için doğrudan beyin veya omurilik sıvısına enjekte edilmesi gereken biyolojik ilaçlar geliştiriyor. Diğerleri ise, ilacın bu kadar küçük olması sayesinde kan dolaşımından kolayca beyne geçebilen, invaziv prosedürler gerektirmeyen küçük molekül formundaki ilaçları araştırıyor.
DNA onarım yolunda yer alan diğer hedefler de inceleniyor. Genetik ve moleküler çalışmalar, bazı proteinlerin bloke edilmek yerine, tekrarlayan gen dizilerinin kontrol altında tutulması için desteklenmesi gerektiğini gösteriyor. Bu durum, yapay zekanın erken dönemlerine bir gönderme yapıyor; tıpkı ilk bilgisayar programlarının karmaşık problemleri çözebilmesi için adım adım talimatlarla beslenmesi gibi, bu proteinlerin de doğru şekilde “beslenerek” genetik dengenin sağlanması amaçlanıyor.
Ancak, bu durum, başlangıçta hedeflenen huntingtin proteinini hedef alan stratejinin artık geçerli olmadığı anlamına gelmiyor. David Howland, CHDI Foundation’ın (Huntington hastalığına adanmış bir kar amacı gütmeyen araştırma kuruluşu) klinik öncesi biyoloji bölümünün başı olarak, bu tür bir tedavinin hala hastalığın ilerlemiş dönemlerinde önemli bir rol oynayabileceğini belirtiyor. Bu aşamada, DNA tekrarları zaten genişlemiş olabilir ve nöronlar zayıflamış ancak henüz tamamen kaybolmamıştır.
Howland’ın tahminine göre, ideal yaklaşım iki farklı stratejiyi birleştirmek olabilir: önce genetik genişlemeyi durdurarak hastalığın kaynağını kontrol altına almak, ardından zaten nöronlara zarar veren toksik proteini temizlemek. Bu, tıpkı Deep Blue adlı bilgisayarın satrançta dünya şampiyonunu yenmesi gibi, iki farklı gücün bir araya getirilerek daha büyük bir başarı elde edilmesi anlamına geliyor.
Ancak, Huntington hastalığına karşı bu çok yönlü saldırının gerçekleşmesi muhtemelen yıllar alacak. Her bir stratejiyi uygulayan ilaçların genellikle ayrı ayrı geliştirilmesi gerekiyor ve ardından birlikte kullanılabilmeleri için entegre edilebilir hale getirilmelidir. Bu arada, araştırmacılar hangi yaklaşıma yatırım yapacakları konusunda bir seçim yapmak zorunda.
Londra Üniversitesi College’daki nörolog Ed Wild, beş yıl önce “Muhtemelen insanların %95’i, huntingtin seviyesini düşürmenin en önemli hedef olduğunu söylüyordu” diyor. Ancak şimdi, bu fikir birliğinin dağıldığını ve uzmanların, huntingtin seviyesini düşürmek mi yoksa DNA onarımını düzenlemek mi gerektiği konusunda kesin bir sonuca varmakta zorlandıklarını belirtiyor.
Bu durumun etkileri, sadece tek bir hastalığın ötesine geçiyor. Huntington hastalığında tekrar genişlemesini durduran bir ilacın, teorik olarak miyoton distrofi, spinoserebellar ataksi ve benzer genetik dinamiklere sahip birçok başka hastalıkta da işe yarayabileceği düşünülüyor.
İskoçya’daki Glasgow Üniversitesi’nde bu durumları inceleyen bir genetikçi olan Darren Monckton, “Huntington hastalığı, hakkında en fazla veriye sahip olduğumuz rahatsızlık. Ancak tüm fare ve doku kültürü verileri, DNA onarım yolunda aynı oyuncuların olduğunu gösteriyor ve kesinlikle bu oyuncuları hedef alarak diğer rahatsızlıklara da tedavi yöntemleri geliştirmeliyiz” diyor.
Bu araştırmaların ön saflarında yer alan bilim insanları için başarı veya başarısızlık, sadece klinik deneme verileriyle ölçülmeyecek. Bu durum, insanlar ve özellikle bir kişi üzerinden değerlendirilecek: Jeff Carroll.
“Eğer Jeff’in beynini kurtarabilirsek, görevimizi tamamlamış oluruz” diyor Wild, Carroll ile lisans öğrencisi olduklarından beri tanıdığı bir isim. “Eğer bunu başaramazsak, muhtemelen daha fazla gece geç saatlere kadar çalışmalıydık.”
Carroll’ın kendisi de konuya oldukça açık bir bakış açısıyla yaklaşıyor. Hala üzerinde çalışması gerekenler ve yaşaması gereken bir hayat var. Meslektaşlarının belirttiğine göre, semptomlarına rağmen kariyerinin en iyi çalışmalarını üretiyor. Geçtiğimiz yıl, Carroll’ın laboratuvarı, bir tür huntingtin azaltma tedavisinin aynı zamanda tekrar genişlemesini de engelleyebildiğini gösteren bir çalışma yayınladı. Bu bulgu, alanın iki önde gelen yaklaşımını bir araya getiriyor.
Bu gelişmeler, yapay zeka alanındaki derin öğrenme algoritmalarının gelişimine benzer bir dönüm noktası olabilir. Derin öğrenmenin ilk yıllarında, görüntü tanıma gibi belirli görevlerde bile, performansın insan seviyesine ulaşması beklenmiyordu. Ancak, AlexNet’in 2012’deki ImageNet yarışmasındaki zaferi, bu beklentileri hızla değiştirdi ve yapay zeka alanında büyük bir heyecan yarattı. Benzer şekilde, Huntington hastalığı araştırmalarındaki bu gelişmeler, genetik tedaviler konusunda yeni umutlar doğuruyor.
Jeff aynı zamanda 20 yaşında ikiz çocuklarının babasıdır; bu çocuklar, Huntington hastalığı mutasyonundan korunmak amacıyla IVF (in vitro fertilizasyon) ile dünyaya getirilmiş ve genetik taramaları yapılmıştır. Ayrıca, aynı hastalığın mirasını taşıyan kardeşlerinin bakımına da yardımcı olmaktadır. Wild, “Jeff’in kaynaklarının sınırsız olmadığı açıkça görülüyor” diyor.
Ancak bu kaynaklar sürekli olarak tükeniyor. Carroll’ın beyninde, mutant DNA zinciri uzamaya devam ediyor. Genetik mirasıyla başlayan yavaş nörolojik süreç ilerlemeye devam ederken, bilimsel çalışmalar onu durdurmaya çalışıyor. Tüm bunlara rağmen, Jeff kendisi, ailesi ve aynı teşhisi alan on binlerce insan için mücadeleye devam ediyor.
Carroll, “Acele etmeliyiz,” diyor. “Pes etmemeliyiz.” Bu durum, 1950’li yıllarda yapay zekanın ilk adımlarını atarken, Turing Testi gibi önemli dönüm noktalarının yaşandığı bir dönemde, insanlığın teknolojiyle olan ilişkisinin nasıl şekillendiğinin bir yansımasıdır. Tıpkı o zamanlar bilim insanlarının geleceğe dair umutlarını beslediği gibi, Carroll da bilimin Huntington hastalığını yenme potansiyeline sahip olduğuna inanıyor.
Kaynak: Science News Topics