## Yeni Bir Model, Hastalık Riskini Daha İyi Anlamamızı Sağlıyor
Üç büyük biyobank verisi üzerinde yapılan bir araştırmada, geliştirilen yeni bir model, bireylerin yaşamları boyunca değişen hastalık risklerinin nasıl bağlantılı olduğunu ortaya koyuyor ve geleneksel tanıların ardındaki farklılıkları gün yüzüne çıkarıyor. Araştırma, Nature dergisinde yayınlandı.
ALADYNOULLI: Elektronik Sağlık Kayıtlarını ve Genetik Verileri Birleştiren Yenilikçi Model
Araştırmacılar, elektronik sağlık kayıtları (EHR) ve genetik verileri bir araya getiren yenilikçi bir model olan ALADYNOULLI’yi tanıttı. Bu Bayesian generative modeli, hastalıkların altında yatan imzaları ortaya çıkararak daha doğru risk değerlendirmesi yapılmasına olanak sağlıyor.
ALADYNOULLI, Birleşik Krallık Biyobank verileri üzerinde yapılan karşılaştırmalarda, mevcut klinik risk skorlarına göre hem kısa vadeli hem de uzun vadeli risk ayrımında daha iyi sonuçlar verdi. Model ayrıca, bireysel tanı kodları yerine hastalık seviyesindeki fenotipleri tahmin ederek potansiyel olarak kullanışlı klinik bilgiler sağlayabiliyor. Gelecekteki doğrulama çalışmalarıyla birlikte, bu modelin daha yakın bir şekilde değerlendirilmesi gereken risk altındaki kişileri belirlemeye yardımcı olabileceği düşünülüyor.
Hastalık Riski ve Bireysel Faktörler
Bireylerin hastalık geliştirme olasılıkları, genetik, tıbbi ve çevresel faktörlere bağlı olarak değişiklik gösterir. Hastalık riski ayrıca yaşa, çevresel etkilere ve yaşam tarzı faktörlerine göre de değişebilir. Elektronik sağlık kayıtları (EHR), bireysel genetik yatkınlıklarla birlikte kullanıldığında, karmaşık popülasyon seviyesindeki hastalık süreçlerini anlamamıza yardımcı olabilecek değerli bir uzun süreli bilgi kaynağıdır. Daha geniş bir perspektiften hastalıklara odaklanan ve germ hattı genetigini de içeren kapsamlı risk tahmin modelleri, hastalık önlenmesi, erken teşhis ve hızlı tedavi gibi konularda destekleyici olabilir.
Araştırmanın Detayları
Bu çalışmada, araştırmacılar, yaş, elektronik sağlık kayıtları (EHR) tanıları ve poligenik risk skorlarını (PRS) bir araya getiren Bayesian generative bir çerçeve sundular. Bu sayede hastalık riski ve hastalık progresyonu arasındaki temporal örüntüler, farklı tanı alt grupları arasında ortaya çıkarıldı. Bayesian çerçevesi, gelecekteki hastalık başlangıcını tahmin etmek için hastalığa özgü olasılıkları kullanırken aynı zamanda çoklu eşzamanlı hastalık süreçlerini ve kronik durumları da dikkate alıyordu.
Ekip, elde edilen sonuçların farklı veri kümelerinde de tutarlı olup olmadığını değerlendirmek amacıyla ALADYNOULLI’yi üç farklı veri kümesi üzerinde kullandı. Model, All of Us (AoU), Mass General Brigham (MGB) ve Birleşik Krallık Biyobank (UKB) veri kümelerinden elde edilen bilgilere entegre edildi. Bu veri kümeleri, 683.000’den fazla katılımcının kayıtlarını ve 348 farklı hastalık fenotipini içeriyordu. Uzun süreli kayıtlar 52 yıla kadar uzanıyordu, ancak takip süresi bireyler ve veri kümeleri arasında değişiklik gösterdi. Genetik etkilerin değerlendirilmesi için, araştırmacılar gen çaplı ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve nadir varyant ilişkilendirme çalışmaları (RVAS) gerçekleştirdi ve elde edilen bazı bulguları geleneksel tek hastalık analizleriyle karşılaştırdı.
Risk tahmini için, araştırmacılar, ilgili Uluslararası Hastalık Sınıflaması (ICD) kodlarını hastalık seviyesindeki fenotiplere gruplayan PheCode’ları kullandı. Birleşik Krallık Biyobank (UKB) katılım biasını azaltmak için ters olasılık ağırlama (IPW) kullanıldı, ancak temel hastalık-imza ilişkileri korunarak. Modelin performansı, Pooled Cohort Equation (PCE) ve atarosklerotik kardiyovasküler hastalık için PREVENT ile meme kanseri için Gail modeli gibi mevcut klinik risk skorlarıyla karşılaştırıldı. Ayrıca, modelin performansını, bireysel tanı kodlarını tahmin eden bir yapay zeka (AI) modeli olan Delphi-2M ile de karşılaştırdılar.
Sonuçlar: Hastalık İmzaları ve Risk Ayrımı
Model, 21 latent bileşenle (20 hastalık imzası ve bir düşük insidanslı referans imzası) yapılandırıldığında, yüksek düzeyde cohortlar arası tutarlılık gösterdi ve daha geniş tanı kategorileri içindeki farklı hasta alt gruplarını ortaya çıkardı. İmzalar, hastalıklara özgü biyolojik özelliklere karşılık geliyordu. Ailevi hiperkolesterolemi ile ilişkili varyantları taşıyan bireylerde kardiyovasküler imza belirginleşti. Belirsiz potansiyele sahip hematopoetik klonal varyasyonları olanlarda inflamatuar imzalar daha güçlüydü. Lö-yoğunluklu lipoprotein (LDLR), titin (TTN) ve meme kanseri geni 2 (BRCA2) gibi genlerdeki nadir varyant yükleri, ilgili hastalıklarla ilişkili örüntülerle uyumlu bulundu. Hastalık imzaları ayrıca kalıtsal genetik riskle de güçlü bir şekilde ilişkilendirildi. Örneğin, daha yüksek koroner arter hastalığı için poligenik risk skorları (PRS) veya yüksek yoğunluklu lipoprotein (LDL), daha güçlü bir kardiyovasküler hastalık imzasını gösterdi.
Kardiyovasküler olmayan imzada, atriyal fibrilasyon ve kalp yetmezliği olasılığı 55 yaşından sonra kademeli olarak arttı. Güney Asya kökenli bireylerde, kardiyovasküler imza yükü daha yüksek bulundu ve bu yük yaklaşık 50-60 yaşında pik yaptıktan sonra yaşlılarda da yüksek kaldı. Kanser imzasında, metastatik hastalık olasılığı 60-75 yaşları arasında önemli ölçüde arttı. Ekip, farklı veri kümelerinde de benzer yaşa bağlı hastalık örüntüleri tespit etti.
Model ayrıca, klinik olarak beklenen dizileri yakalayarak hastalıklara özgü örüntülerden de yararlandı. Örneğin, hiperkolesterolemi’nin miyokard enfarktüsünden önce ve primer kanserlerin metastatik hastalığa yol açtığı görüldü. Erken başlangıçlı vakalarda, miyokard enfarktüsü öncesinde kardiyovasküler imza yüklenmesi, geç başlangıçlı vakalara göre daha hızlı arttı, bu da aynı tanıya rağmen farklı biyolojik mekanizmalara işaret edebilir. Tanımlayıcı kümeleme ayrıca depresyon veya meme kanseri olan ve inflamatuar ve metabolik hastalık imzaları için daha yüksek yüklere sahip hasta alt gruplarını belirledi.
Gen çaplı ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 151 genom çapında anlamlı lokus belirledi, bazıları kardiyovasküler ilişkiler içeriyordu ve bunlar araştırmacıların mevcut kardiyovasküler GWAS’lerinde ana lokuslar olarak belirlenmemişti. Model, değerlendirilen Birleşik Krallık Biyobank (UKB) karşılaştırmalarında, mevcut klinik risk skorlarına göre hem kısa vadeli hem de uzun vadeli hastalık tahmini için daha yüksek alanlar altında eğri (AUC) değerleri elde etti. PheCode tahminleri ayrıca, ICD kod seviyesindeki modelleri tamamlayarak hastalık seviyesi risk tahminleri sağladı.
Sonuç: Daha İyi Hastalık Anlama Yolu
ALADYNOULLI, mevcut klinik skorlara göre daha iyi bir risk ayrımı sağlayarak, hastalıklara özgü örüntüleri ortaya çıkarıyor ve yüksek düzeyde cohortlar arası tutarlılık gösteriyor. Model, doğrudan incelenen örneklerde, klinik fenotiplere uygun hastalık imzaları üretiyor.
Modelin potansiyelini tam olarak anlamak için, ek veri kaynakları kullanılarak daha fazla mekanistik ve prospektif dışsal doğrulama yapılması gerekiyor. Bu doğrultuda yapılacak çalışmalar, kişiselleştirilmiş risk profillemesi ve hassas tıp yaklaşımları için önemli bir adım olabilir.
Kaynak: News-Medical